Lipid-based liquid crystals as drug delivery vehicles for antimicrobial peptides

Doctoral thesis, 2018

Många av oss har någon gång blivit tvungna att ta en penicillinkur mot halsfluss eller kanske i samband med någon annan infektion. Oftast har behandlingen varit till stor nytta, och infektioner som förr i tiden kunde leda till döden har varit lätta att behandla med hjälp av antibiotika. I takt med att vi exponerat bakterier för icke-dödliga doser antibiotika, avsiktligt eller ej, så har de under årens lopp utvecklat en stark motståndskraft (resistens) mot dessa läkemedelsmolekyler.  Antibiotikaresistens är idag en stor utmaning inom hälso- och sjukvården runt om i världen och i och med att problemet växer har det fått mycket uppmärksamhet, både i media och bland forskare. Sjukdomsalstrande bakterier har utvecklat resistens mot i princip samtliga kommersiella antibiotikum som finns att tillgå. Behovet av att framställa nya och effektiva läkemedel är således stort och kommer med största sannolikhet att öka i framtiden. Ett skräckscenario, som i dagsläget inte helt och hållet kan uteslutas, är att vi inom en snar framtid noggrant måste överväga nyttan av mindre, eller icke-akuta kirurgiska ingrepp, mot de komplikationer som en bakterieinfektion skulle kunna medföra. Men det finns gott hopp om nya effektiva behandlingsmetoder och det forskas intensivt på just detta runt om i världen. En sorts ny antibiotika som har fått mer och mer uppmärksamhet på senare tid är så kallade antimikrobiella peptider. Dessa molekyler finns i både människor och djur som en del av det naturliga försvaret mot inkräktande bakterier, virus och svampar sedan miljontals år. Forskare har lyckats isolera, modifiera och framställa helt syntetiska antimikrobiella peptider som skulle kunna utnyttjas för behandling av infektioner orsakade av bakterier. Antimikrobiella peptider attackerar bakteriens skyddande hölje (bakteriemembranet), på liknande sätt som diskmedel löser upp fett och smuts, vilket gör det mycket svårt för dem att utveckla hög resistens. Tyvärr har dessa molekylär även vissa bekymmersamma egenskaper. Till exempel så bryts de ofta snabbt ner av olika enzymer som finns i kroppen eller i direkt anslutning till infekterande områden. I vissa fall kan de brytas ner i enbart närvaro av vatten.

Denna avhandling handlar om att försöka kapsla in och skydda olika antimikrobiella peptider i mycket små partiklar (<0.5 µm) tillverkade av lipider (”fetter”). Lipiderna som använts består av två kemiskt mycket olika segment; ett hydrofilt (”vattenlösligt”) och ett hydrofobt (”fettlösligt”). Detta medför att lipidmolekylerna spontant ordnar sig (själv-associerar) i mycket komplexa en-, två- och tredimensionella nanostrukturer när de blandas med vatten. De nanostrukturer som då bildas har visat sig mycket användbara för inkapsling och levererans av olika läkemedel, däribland antimikrobiella peptider. I detta arbeta har de peptidladdade partiklarnas bakteriedödande förmåga undersökts grundligt i olika modeller, och hur de tar död på bakterierna har också utretts. Det visade sig att beroende på vilken antimikrobiell peptid och vilken nanostruktur på partiklarna som användes, påverkades deras bakteriedödande förmåga drastiskt. Partiklar av kubisk nanostruktur var mest förddelaktiga att använda sig av. De kunde både skydda en antimikrobiell peptid som är känslig mot enzymatisk nedbrytning och samtidigt uppvisa bra bakteriedödande förmåga.