Effects of FODMAPs and gluten on irritable bowel syndrome- from self-reported symptoms to molecular profiling
Doctoral thesis, 2023
Irritable bowel syndrome (IBS) is a complex disorder of gut-brain interactions. The diagnosis of IBS is based on subjective reporting of abdominal pain and altered bowel habits in the absence of any clinical alterations of the gut or other pathological conditions. Dietary regimens for symptom management include a low fermentable oligosaccharides, disaccharides, monosaccharides, and polyols (FODMAPs) diet and a gluten-free diet. However, scientific evidence supporting these dietary recommendations for managing IBS symptoms is weak: trials have been non-blinded and underpowered. While mechanistic understanding and objective markers of response remain scarce. Therefore, the aim of this thesis was to conduct a large double-blind study to investigate the effect of FODMAPs and gluten on symptomatic and molecular data including 16S rRNA analysis of the gut microbiota and metabolomics analyses, both at a group and subgroup (differential response) level. The resulting data served also to assess the accuracy of the Bristol Stool Form Scale (BSFS) used in IBS subtype diagnosis, and thus overcome the lack of objective evaluation of IBS symptoms.
Trial data revealed that gluten caused no symptoms and FODMAPs triggered only modest symptoms of IBS, albeit with large inter-individual differences. Subjective reporting according to the BSFS conformed only modestly with stool water content in IBS, warranting caution towards IBS subtyping. FODMAPs increased saccharolytic microbial genera, phenolic-derived metabolites and 3-indolepropionate, but decreased bile acids. The genera Agathobacter, Anaerostipes, Fusicatenibacter, and Bifidobacterium correlated with increased plasma concentrations of phenolic-derived metabolites and 3-indolepropionate, i.e, metabolites related to decreased risk of incident type 2 diabetes and inflammation. Indeed, among FODMAP-related metabolites, only weak correlations to IBS symptoms were detected, as in the case of 3-indolepropionate to abdominal pain and interference with quality of life, warranting further investigation. Gluten displayed a modest effect on metabolites involved in lipid metabolism, including carnitine derivates, an acyl-CoA derivate, a medium-chain fatty acid, and an unknown lipid, but with no interpretable link to health.
No molecular markers of a differential response were found, despite a comprehensive exploration with multiple analytical approaches. This could be explained by the absence of baseline variables, such as other omics layers or psychological factors, that could have determined the difference.
In summary, the results indicate that gluten does not cause IBS symptoms. Moreover, the minor effect of FODMAPs on IBS symptoms must be weighed against their potential beneficial health effects. While the complexity of IBS likely explains the absence of molecular evidence for differential responses, such data analytical approach has potential where clear benefits of dietary interventions exist. Finally, the use of BSFS should include training for self-assessment, as a tool for subtyping IBS.
Trial data revealed that gluten caused no symptoms and FODMAPs triggered only modest symptoms of IBS, albeit with large inter-individual differences. Subjective reporting according to the BSFS conformed only modestly with stool water content in IBS, warranting caution towards IBS subtyping. FODMAPs increased saccharolytic microbial genera, phenolic-derived metabolites and 3-indolepropionate, but decreased bile acids. The genera Agathobacter, Anaerostipes, Fusicatenibacter, and Bifidobacterium correlated with increased plasma concentrations of phenolic-derived metabolites and 3-indolepropionate, i.e, metabolites related to decreased risk of incident type 2 diabetes and inflammation. Indeed, among FODMAP-related metabolites, only weak correlations to IBS symptoms were detected, as in the case of 3-indolepropionate to abdominal pain and interference with quality of life, warranting further investigation. Gluten displayed a modest effect on metabolites involved in lipid metabolism, including carnitine derivates, an acyl-CoA derivate, a medium-chain fatty acid, and an unknown lipid, but with no interpretable link to health.
No molecular markers of a differential response were found, despite a comprehensive exploration with multiple analytical approaches. This could be explained by the absence of baseline variables, such as other omics layers or psychological factors, that could have determined the difference.
In summary, the results indicate that gluten does not cause IBS symptoms. Moreover, the minor effect of FODMAPs on IBS symptoms must be weighed against their potential beneficial health effects. While the complexity of IBS likely explains the absence of molecular evidence for differential responses, such data analytical approach has potential where clear benefits of dietary interventions exist. Finally, the use of BSFS should include training for self-assessment, as a tool for subtyping IBS.
short-chain fatty acids
metabotyping
Bristol Stool Form Scale
randomized clinical trial
double-blind
irritable bowel syndrome
FODMAPs
microbiota
personalized nutrition
fecal consistency
differential responses
metabolomics
stool water content
gluten
VASA A-salen, Vera Sandbergs Allé 8
Opponent: Kevin Whelan, King's College London, England
Author
Elise Nordin
Chalmers, Life Sciences, Food and Nutrition Science
Fermentable oligo-, di-, monosaccharides, and polyols (FODMAPs), but not gluten, elicit modest symptoms of irritable bowel syndrome: a double-blind, placebo-controlled, randomized three-way crossover trial
American Journal of Clinical Nutrition,;Vol. 115(2022)p. 344-352
Journal article
Nordin E, Brunius C, Landberg R, Hellström PM. FODMAPs – Do they really affect IBS symptoms? (submitted)
Modest Conformity Between Self-Reporting of Bristol Stool Form and Fecal Consistency Measured by Stool Water Content in Irritable Bowel Syndrome and a FODMAP and Gluten Trial
American Journal of Gastroenterology,;Vol. 117(2022)p. 1668-1674
Journal article
Nordin E, Hellström PM, Vuong E, Ribbenstedt A, Brunius C, Landberg R. IBS randomized crossover challenge study: FODMAPs alter bile acids, tryptophan and phenolic-derived metabolites, while gluten modifies lipid metabolism (submitted)
Nordin E, Hellström PM, Dicksved J, Pelve E, Landberg R, Brunius C. FODMAPs not gluten, alter the microbiota and associate with the metabolome in irritable bowel syndrome (submitted)
Nordin E, Landberg R, Hellström PM, Brunius C. Exploration of differential responses to FODMAPs and gluten in people with irritable bowel syndrome- a double-blind randomized cross-over intervention study (submitted)
Colon irritabile eller IBS (irritable bowel syndrome) är ett vanligt tillstånd som karaktäriseras av magsmärta och oregelbunden tarmfunktion. Orsakerna till IBS är inte kända men tros relatera till ett dysfunktionellt samspel mellan tarm och hjärna. Diagnostiken av IBS baseras uteslutande på subjektiv rapportering, vilken även används för att dela in i de tre subtyperna: förstoppning, diarré och blandad form. Eftersom orsaken till IBS inte är känd finns i dagsläget inga effektiva behandlingar för att bota tillståndet. Däremot finns ett flertal metoder för att lindra symtomen, framför allt genom att anpassa kosten. Vanliga åtgärder för symtomlindring inkluderar kost med begränsat innehåll av vissa typer av kostfibrer, så kallade Fermenterbara, Oligo-, Di-, Mono-sackarider och Polyoler (FODMAPs) samt glutenfri kost. Evidensen för dessa dieter som behandlingsalternativ är dock svag, vilket främst beror på att genomförda koststudier haft ett lågt deltagarantal, inte varit dubbelblindade samt att de utvärderat behandlingseffekt mot baslinje, snarare än mot placebo som kontroll.
I arbetet bakom denna avhandling genomfördes den hittills största, dubbelblindade och placebokontrollerade studien för att utvärdera effekten av höga doser FODMAPs och gluten på IBS. Ett sekundärt syfte var också att utvärdera hur väl självskattad avföringskonsistens (Bristol Stool Form Scale; BSFS), vilken används för subtypning av IBS, överensstämde med objektiv mätning av avföringens vattenhalt. Dessutom undersöktes explorativt om det finns profiler i tarmens bakterieflora och i metaboliter (ämnesomsättningsprodukter) i blodet som kan sättas i samband med hur individer reagerade på intervention med FODMAPs och gluten i kosten.
Intag av gluten gav inga ökade symtom, medan FODMAPs endast gav måttligt ökade symtom. Efter FODMAP-intag förändrades både tarmbakterier och metaboliter i hälsobefrämjande riktning, specifikt relaterat till mindre inflammation och en lägre risk för typ 2 diabetes. Glutenintag påverkade tarmfloran och metaboliter i mindre utsträckning och utan relation till hälsa. Utvärdering av IBS-subtyp med BSFS bör i fortsättningen tolkas med försiktighet då självskattad avföringskonsistens endast överensstämde måttligt med objektiv mätning av vattenhalten. Inga specifika tarmbakterier eller metaboliter påvisades som kunde förutsäga individuellt behandlingssvar efter intag av FODMAPs eller gluten.
Sammantaget visar resultaten att den begränsade symtomreduktionen som uppstår vid begränsning av FODMAP-intag hos personer med IBS måste vägas mot de hälsofördelar en fiberrik kost innebär. Resultaten visar också att gluten i sig inte orsakar mätbara symtom hos personer med IBS. För att nå stark evidens för effekten av FODMAPs bör framtida studier säkerställa en robust studiedesign med dubbelblindning, ett tillräckligt stort deltagarantal och analysplaner där behandling jämförs med en adekvat kontrollgrupp istället för mot baslinjedata. Vid undersökning av individanpassade kostråd bör samspelet mellan tarm och hjärna beaktas i högre grad, speciellt med tanke på att psykologiska faktorer verkar ha stor betydelse för IBS.
I arbetet bakom denna avhandling genomfördes den hittills största, dubbelblindade och placebokontrollerade studien för att utvärdera effekten av höga doser FODMAPs och gluten på IBS. Ett sekundärt syfte var också att utvärdera hur väl självskattad avföringskonsistens (Bristol Stool Form Scale; BSFS), vilken används för subtypning av IBS, överensstämde med objektiv mätning av avföringens vattenhalt. Dessutom undersöktes explorativt om det finns profiler i tarmens bakterieflora och i metaboliter (ämnesomsättningsprodukter) i blodet som kan sättas i samband med hur individer reagerade på intervention med FODMAPs och gluten i kosten.
Intag av gluten gav inga ökade symtom, medan FODMAPs endast gav måttligt ökade symtom. Efter FODMAP-intag förändrades både tarmbakterier och metaboliter i hälsobefrämjande riktning, specifikt relaterat till mindre inflammation och en lägre risk för typ 2 diabetes. Glutenintag påverkade tarmfloran och metaboliter i mindre utsträckning och utan relation till hälsa. Utvärdering av IBS-subtyp med BSFS bör i fortsättningen tolkas med försiktighet då självskattad avföringskonsistens endast överensstämde måttligt med objektiv mätning av vattenhalten. Inga specifika tarmbakterier eller metaboliter påvisades som kunde förutsäga individuellt behandlingssvar efter intag av FODMAPs eller gluten.
Sammantaget visar resultaten att den begränsade symtomreduktionen som uppstår vid begränsning av FODMAP-intag hos personer med IBS måste vägas mot de hälsofördelar en fiberrik kost innebär. Resultaten visar också att gluten i sig inte orsakar mätbara symtom hos personer med IBS. För att nå stark evidens för effekten av FODMAPs bör framtida studier säkerställa en robust studiedesign med dubbelblindning, ett tillräckligt stort deltagarantal och analysplaner där behandling jämförs med en adekvat kontrollgrupp istället för mot baslinjedata. Vid undersökning av individanpassade kostråd bör samspelet mellan tarm och hjärna beaktas i högre grad, speciellt med tanke på att psykologiska faktorer verkar ha stor betydelse för IBS.
Subject Categories
Clinical Medicine
Biological Sciences
Health Sciences
Other Medical and Health Sciences
Chemical Sciences
Infrastructure
Chalmers Infrastructure for Mass spectrometry
Areas of Advance
Health Engineering
ISBN
978-91-7905-770-1
Doktorsavhandlingar vid Chalmers tekniska högskola. Ny serie: 5236
Publisher
Chalmers
VASA A-salen, Vera Sandbergs Allé 8
Opponent: Kevin Whelan, King's College London, England