NoCURE: Novel Carbapenemases - UnRaveling the Enviromental reservoir

Infektioner orsakade av multiresistenta bakterier ökar över hela världen. Bara i Europa dör 25000 personer per år av infektioner orsakade av resistenta bakterier. Samtidigt når allt färre nya antibiotika marknaden. Denna utveckling hotar allvarligt våra möjligheter att bekämpa infektioner, behandla cancer och utföra avancerad kirurgi, eftersom allt detta kräver välfungerande antibiotika. Karbapenemer är en grupp penicillin-liknande antibiotika som utvecklats för att möta den allt mer spridda resistensen mot antibiotika av penicillin-typ. Tyvärr börjar nu även resistens mot karbapenemer spridas. De resistenta bakterierna bildar ett enzym som bryter ned antibiotikan, ett så kallat karbapenemas. När karbapenemer inte fungerar längre riskerar vi att stå helt utan behandlingsmöjligheter, något som tyvärr redan har inträffat i vissa fall. För 70 år sedan var de flesta sjukdomsframkallande bakterier känsliga för antibiotika, men i dag har många av dessa blivit resistenta. Ett vanligt sätt för bakterier att bli resistenta är genom att ta upp resistensgener från andra, ofta helt ofarliga bakterier, i vår omgivning. Motståndskraft mot antibiotika är inget nytt fenomen. Mikroorganismer lever i en kemisk värld och kommunicerar och konkurrerar med hjälp av molekyler. Detta har läkemedelsindustrin dragit fördel av och de allra flesta av våra antibiotika är utvecklade från molekyler som produceras naturligt av olika mikroorganismer. Föga förvånande har bakterierna under årmiljonernas lopp utvecklat mekanismer att försvara sig. För bara något år sedan upptäcktes en ny karbapenemas-gen hos en patient i Indien. Genen har sedan dess spritt sig över nästan hela världen och återfinns i en lång rad bakterier, där den bidrar till mycket svårbehandlade infektioner. Tänk om vi idag kunde veta vilka resistensmekanismer som finns bland ofarliga bakterier, och kunde bedöma vilka möjligheter dessa gener har att sprida sig vidare! Då skulle vi kanske kunna motverka uppkomsten av resistens redan innan generna börja orsaka problem i sjukdomsframkallande bakterier. Man skulle då kunna vidta åtgärder för att undvika att resistensgener sprids och anrikas i olika miljöer, och man skulle kunna begränsa spridning av resistenta bakterier på ett tidigare stadium. Kanske skulle man kunna använda denna kunskap vid utveckling av nya antibiotika, och anpassa dessa så att resistens inte lika lätt utvecklas. I detta projekt kommer vi inte själva att utveckla nya antibiotika; det är både för dyrt och för svårt för ett enskilt projekt. I stället kommer vi att använda en rad sinnrika metoder för att hitta nya karbapenamaser. Resistensgener verkar finnas nästan överallt, men de är sällan vanliga. Resistensgener är däremot väldigt vanliga i miljöer förorenade med antibiotika. Vi kommer därför att avsiktligt utsätta bakteriesamhällen (t ex jord, sediment, avloppsslam, tarmflora) för karbapenemem-antibiotika under kontrollerade former för att anrika just de bakterier som bär på karbapenemaser. Sedan kommer vi att läsa av den genetiska koden för blandningen av bakterier i dessa samhällen och jämföra deras DNA med DNA från kända karbapenemaser, och därmed förhoppningsvis hitta nya varianter, innan de når sjukdomsbakterier. En annan metod vi kommer att använda är att försöka fiska upp generna genom att stoppa in fragment av DNA från dessa samhällen in i miljontals bakterier som alla är känsliga för antibiotika. Sedan undersöker vi om någon av bakterierna har blivit resistent genom det DNA de fått. En tredje metod är att blanda in lysande gröna bakterier, som är känsliga mot antibiotika, i de anrikade bakteriesamhällena. Sedan tillsätter vi antibiotika och letar efter lysande bakterier som överlever - vilket skulle tyda på att de tagit upp en resistensgen. Vi kommer att identifiera resistensgener på dessa olika sätt och sedan överföra generna till bakterier som går lätt att odla i laboratoriet och bekräfta att de verkligen ger resistens. Vi kommer också att ta reda på den exakta tredimensionella strukturen hos de proteiner som de nya generna kodar för. På så sätt kan vi bättre förstå vad det är som gör enzymerna så effektiva. Sådan kunskap är också central för framtida läkemedelsutveckling. Det är kanske inte möjligt att utveckla antibiotika som bakterier inte kan bli resistenta mot. Men om livslängden hos så lite som ett enda nytt antibiotikum kan förlängas på det sätt vi föreslår, så skulle många liv kunna räddas och samhället skulle spara mycket pengar.

Participants

Erik Kristiansson (contact)

Biträdande professor vid Chalmers University of Technology, Mathematical Sciences, Applied Mathematics and Statistics

Collaborations

University of Gothenburg

Gothenburg, Sweden

Funding

Swedish Research Council (VR)

Funding Chalmers participation during 2013–2018 with 3,161,000.00 SEK

Related Areas of Advance and Infrastructure

Sustainable development

Driving Forces

Life Science Engineering

Areas of Advance

More information

Latest update

2018-05-02