Katalytisk aktivitet hos amyloida fibrer

Forskningsprojekt, 2024 – 2027

 Allt fler drabbas av Parkinson och andra neurodegenerativa sjukdomar, men inga botemedel finns idag. Vid Parkinsons sjukdom är boven proteinet alpha-synuclein, aS, som klumpar ihop sig till amyloider, eller i dagligt tal plack, vilket leder till celldöd i hjärnan. I detta forskningsprojekt ska vi undersöka nya egenskaper hos amyloider. Vi har nyligen funnit att dessa tycks agera likt enzymer och katalysera kemiska reaktioner. Om detta stämmer i vidare mening, kan det ge ny kunskap som öppnar upp för nya angreppssätt av sjukdomen.Proteinet alpha-synuclein, aS, tros normalt fungera i synapser i hjärnan där det hjälper till att flytta runt signalsubstanser. När flera aS proteinkedjor börjar klumpa ihop sig, aggregera, med varandra skapas långa så kallade amyloida fibrer med en ordnad flak-liknande struktur. Denna aggregeringsprocess leder till en mängd problem i cellerna som slutar med celldöd i hjärnan. Vi har begränsad kunskap om varför aS proteinet klumpar ihop sig och vad som är giftigt i denna aggregeringsprocess. Man tror idag att intermediära aggregat är farligast; de slutliga amyloiderna anses vara inerta molekyler som främst är i vägen. I detta projekt ska vi utmana detta rådande koncept och undersöka om amyloida fibrer är enzymer som katalyserar biologiskt-relevanta kemiska reaktioner. Vi kommer att använda oss av framrenade proteiner, biofysikaliska metoder, samt en mängd biologiska tillvägagångssätt, bland annat studier i levande celler och metabolomik, för att bestämma katalytiska egenskaper hos amyloida fibrer av Parkinsonproteinet aS. Vi ska också identifiera vilka biologiska metaboliter som aS kan transformera, och testa detta i levande celler.Vi spekulerar att metaboliska förändringar observerade i Parkinsonpatienters hjärnor kan bero på katalytisk aktivitet hos de bildade amyloiderna. Om vår hypotes stämmer är detta ett genombrott som ger både ny grundläggande förståelse av neurodegenerativa sjukdomar och nya måltavlor för utveckling av läkemedel.