Inverkan av begränsad volym på Amyloid-beta aggregation i det endosomala systemet - implikationer för neurodegenerativa processer relaterade till Alzheimers sjukdom

Forskningsprojekt, 2012 – 2015

Hur uppstår Alzheimers sjukdom? Min forskning är fokuserad på att försöka förstå de biokemiska reaktioner i hjärnan som leder till svåra neurodegenerativa sjukdomar såsom Alzheimers demens. Alzheimers sjukdom är den vanligaste orsaken till demens och eftersom den största riskfaktorn för att utvekla demens är åldrande så ökar antalet diagnosticerade patienter närmast lavinartat pga att levnadsstandarden ökar och att vi därmed allt lever längre. Det finns inga botemedel för Alzheimers och de mediciner som används idag har bara en begränsad effekt på symptomen. Demens uppstår för att nervceller i de hjärndelar som styr vår minnesfunktion förtvinar och slutligen dör. Forskare tror idag att nervdöden bl.a. orsakas av att ett litet protein som kallas amyloid beta. Amyloid beta är ett helt normalt protein som finns i allas hjärnor, men det kan också ha avvikande funktioner. Karaktäristiskt för Alzheimers är att amyloid beta bildar så kallade senila plack som ansamlas runt nervcellerna. I de senila placken har amyloid beta aggregerat till långa, mycket starka, trådlika fibriller. För att kunna utveckla läkemedel som kan begränsa eller bota Alzheimers behöver vi först förstå vad det är som triggar amyloid beta att aggregera på ett onormalt sätt och varför den processen leder till irreparabla skador på nervcellerna Mitt forskningsprojekt fokuserar på hur amyloid beta aggregerar inuti nervceller och jag försöker dels beskriva i detalj hur den reaktionen går till och dels undersöka vad det får för konsekvenser för nervcellen. Amyloid beta ansamlas inuti nervceller tidigt i utvecklingen av Alzheimers, innan de senila placken uppstår, och det finns därför anledning att tro att medicinska behandlingar som adresserar processen skulle vara effektiva. Detta har dock inte undersökts i detalj, främst eftersom senila plack alltid bildas utanför nervcellerna och man har därför antagit att aggregationen också måste initieras där. Det har hittills också varit svårt att studera amyloid beta aggregation inuti celler eftersom det har saknats lämpliga metoder att följa proteinet i realtid. Jag har utvecklat en teknik som baserar sig på något som kallas för fluorescenslivslängdsmätning och som gör det möjligt att avläsa om amyloid beta är lösligt eller om det har aggregerat. Jag har tillämpat tekniken i ett mikroskop för att titta på hur amyloid beta tas upp i nervceller via vesiklar som kallas endosomer, börjar aggregera och sedan slutligen ansamlas i intracellulära strukturer som kallas lysosomer. I det här projektet vill jag studera förloppet mer i detalj för att undersöka vilka biologiska konsekvenser som aggregationen får och för att kartlägga vilka faktorer som kan påskynda eller sakta ner aggregationsförloppet. En faktor som jag särskilt vill belysa, och som jag tror är viktig för framtida utveckling av potenta aggregationsinhibitorer, är hur aggregationen påverkas av att endosomerna och lysosmerna är så små. Den begränsade volymen kommer sannolikt påverka både hur snabbt amyloid beta aggregerar och vilken slags fibriller och aggregat som kan bildas. När man tar fram potentiella aggregationsinhibitorer idag så bortser man helt från denna effekt. Jag hoppas att min forskning kan bidra till att öka kunskapen om hur Alzheimers uppstår och att mina resultat kan leda till nya strategier för framtida läkemedelsutveckling.