Enkelmolykylanalys av RNA-baserade terapier

Forskningsprojekt, 2023 – 2026

De flesta läkemedel på marknaden riktar in sig mot proteiner, komplexa molekyler vars 3D-struktur gör det till ett delikat problem att designa läkemedel. Vissa sjukdomar är inte ens teoretiskt möjliga att bota genom läkemedel mot proteiner, och många sjukdomar har därför hittills ansetts obotbara. En strategi som fått kraftigt ökat intresse är att istället attackera det RNA som kodar för proteinet. Detta tar i princip problemet med design av ett nytt läkemedel från en 3D- till en 2D-utmaning eftersom sekvensen på RNAt är känd och ett läkemedel med komplementär sekvens kan designas. Med den utveckling som skett de senaste åren för leverans och användning av genbaserade läkemedel, alltså läkemedel riktade mot RNA, inte minst genom flera varianter av vaccin mot SARS-CoV-2, kan det verka som att problemet är löst. Det är dock så att även RNA, som är den mest önskade måltavlan, kan vecka sig till 3D-strukturer, vilket i sin tur har visat sig leda till att det är svårare än man trott att designa genbaserade läkemedel. Målet med projektet är att undersöka hur strukturen på RNAt i våra celler påverkar effektiviteten hos läkemedel som kallas ASOs (antisensoligonukleotider). ASOs binder till sitt mål-RNA i cellen, vilket i sin tur gör att cellens egna system degraderar mål-RNAt. ASOs är av stort intresse för AstraZeneca i Mölndal, där dom arbetar intensivt med att göra ASOs till läkemedel mot ett flertal svårbehandlade sjukdomar, men även för den globala läkemedelsindustrin. AstraZeneca har dock ännu ingen aktivitet för att på molekylär nivå förstå varför vissa ASOs fungerar och andra inte. I det här projektet ska vi använda metoder som är specifikt designade för att svara på denna typ av frågor och som aldrig tidigare har använts i sammanhanget. Vi kommer framför allt använda oss av ”optiska pincetter” som belönades med Nobelpriset 2018 och som kan användas för studera struktur, dynamik och interaktioner hos RNA. Vi kommer studera komplexet som bildas mellan ASO och mål-RNA för att undersöka om det finns generella designregler för ASOs eller om varje nytt mål-RNA måste analyseras från grunden. Oavsett vad våra resultat visar så kommer vår metod innebära ett paradigmskifte på AstraZeneca för design av ASOs och förhoppningsvis leda till en generell introduktion av vår metod i global läkemedelsindustri. Därför kommer vårt projekt underlätta utveckling av läkemedel mot (folk)sjukdomar som idag inte kan botas och därmed bidra till stor patient- och samhällsnytta.