Diastereomeric Effects in DNA Binding – Biological and Biophysical Studies on Ruthenium Complexes
Doktorsavhandling, 2018

Organic molecules, such as glucose and amino acids, are most often chiral. This means that their mirror-images are different, in the same way a left and a right hand are different from each other. For example, the DNA double helix in its standard form twists like a right-handed screw. Therefore, when chiral DNA-binding ligands interacts with DNA the effect will depend on their handedness – that is, the interactions will be diastereomeric. Hence, it is essential to always consider the effects chirality may have on ligand-DNA interactions when developing new DNA-targeting drugs. By improving properties such as binding affinity and sequence selectivity, many adverse effects present in currently available treatments could be avoided. Therefore,
to have efficient methods for evaluating ligand-DNA binding properties would greatly simplify the search for potential therapeutic candidates.

The key focus in this thesis is the binding interactions between DNA and a group of DNA-intercalating ruthenium complexes. It is demonstrated using spectroscopic and calorimetric methods that both chirality and small changes in the molecular structure of the complex can have significant impact on the binding properties of the complex. Furthermore, a general algorithm used for thermodynamically characterize the ligand-DNA binding interactions is presented as a simplified method for fitting binding models to complex systems. From both photophysical and calorimetric results it is evident that cooperativity between neighboring bound ligands has a huge impact on the overall binding interactions between ruthenium complexes and DNA and must be taken into account in order to find a satisfactory fit of a theoretical binding model. Finally, ruthenium complexes are shown in vitro to have a high antimicrobial activity comparable to clinically available antibiotics and it is again evident that chirality have a strong influence on the binding properties of the complex. As a continuance to the promising antimicrobial results, an alternative type of antibiotic is presented in the concluding remarks as a possible counteract to the ongoing and growing problem of multi-resistant bacteria.

ruthenium

intercalation

spectroscopy

calorimetry

diastereomeric

DNA

antimicrobial activity

neighbor interaction

enantiomer

kinetics

KE
Opponent: Prof. Jim A. Thomas, Department of Chemistry, The University of Sheffield, UK

Författare

Anna Mårtensson

Chalmers, Kemi och kemiteknik, Kemi och biokemi, Fysikalisk kemi

Binding of Ru(terpyridine)(pyridine)dipyridophenazine to DNA studied with polarized spectroscopy and calorimetry

Dalton Transactions,; Vol. 44(2015)p. 3604-3613

Artikel i vetenskaplig tidskrift

Effects of methyl substitution on DNA binding enthalpies of enantiopure Ru(phenanthroline)2dipyridophenazine2+ complexes

Physical Chemistry Chemical Physics,; Vol. 20(2018)p. 11336-11341

Artikel i vetenskaplig tidskrift

Mårtensson, A. K. F. and Lincoln, P. Diastereomeric crowding effects in the competitive DNA intercalation of Ru(phenanthroline)2dipyridophenazine2+ enantiomers

Diastereomeric bactericidal effect of Ru(phenanthroline)(2)dipyridophenazine

Chirality,; Vol. 28(2016)p. 713-720

Artikel i vetenskaplig tidskrift

Allt liv på jorden är uppbyggt av celler och i varje cell finns det en arvsmassa där all information är lagrad för cellens överlevnad. Arvsmassan kallas även för DNA och består av en lång helix-formad dubbelsträng ihopsatt av 4 olika slags nukleobaser. Dubbelsträngen hålls ihop genom att baserna bildar baspar med varandra. Ordningen på sekvensen av baserna kodar för alla cellens funktioner, till exempel celldelning och produktion av viktiga proteiner. Det är viktigt att kodsekvensen läses av korrekt, annars kan det uppstå mutationer i cellen vilket kan leda till allvarliga sjukdomar såsom cancer. För att behandla cancer krävs det ofta läkemedel som på olika sätt binder till cancercellens DNA och därmed hindrar fortsatt celldelning.

Ett vanligt sätt för små molekyler att binda till DNA är genom att delvis vara instuckna mittemellan två baspar. Det här bindningssättet kallas för interkalering och ligger till basis för min forskning. DNA-bindande ruteniumkomplex har tidigare visat sig binda väldigt starkt till DNA via interkalering. De har också visat sig ha en preferens till att binda till AT-baspar hellre än GC-baspar. Stark bindningsförmåga och potentiell selektivitet är båda väldigt attraktiva egenskaper vid utvecklandet av nya läkemedel. I min forskning har jag undersökt hur den molekylära strukturen på ruteniumkomplexet påverkar komplexets bindningsegenskaper. Genom spektrofotometriska och kalorimetriska experiment har jag utvecklat en enkel metod att få fram sannolika bindningsmodeller för DNA-bindande molekyler. Vidare har jag också demonstrerat hur DNA-bindande ruteniumkomplex också har en kraftig antimikrobiell förmåga, vilket innebär att ruteniumkomplex potentiellt kan utvecklas till en ny familj av antibiotika. Det är min förhoppning att detta ska bidra till utvecklandet av nya, förbättrade DNA-bindande läkemedel.

Styrkeområden

Nanovetenskap och nanoteknik

Ämneskategorier

Fysikalisk kemi

Biokemi och molekylärbiologi

Biofysik

Mikrobiologi

Mikrobiologi inom det medicinska området

Fundament

Grundläggande vetenskaper

ISBN

978-91-7597-693-8

Doktorsavhandlingar vid Chalmers tekniska högskola. Ny serie: 4374

Utgivare

Chalmers tekniska högskola

KE

Opponent: Prof. Jim A. Thomas, Department of Chemistry, The University of Sheffield, UK

Mer information

Senast uppdaterat

2018-05-03